在西安電子科技大學(xué)計算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院西安市計算生物信息學(xué)重點實驗室里，高琳教授團(tuán)隊青年教師李朋勇正帶領(lǐng)學(xué)生們沉浸在人工智能輔助藥物研發(fā)的前沿研究中。近日，他們的研究成果以“一種通過反應(yīng)性分子砌塊進(jìn)行合理配體生成與毒性控制的深度學(xué)習(xí)方法（A deep learning approach for rational ligand generation with toxicity control via reactive building blocks）”為題，登上了國際TOP期刊 Nature Computational Science，為藥物設(shè)計領(lǐng)域帶來了革新。
西電計算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院西安市計算生物信息學(xué)重點實驗室合照，左6為高琳教授，右1為李朋勇副教授
由DEL技術(shù)引發(fā)的靈感
近年來，人工智能技術(shù)，特別是深度學(xué)習(xí)模型，已在藥物設(shè)計領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。然而，由于化學(xué)空間的復(fù)雜性，現(xiàn)有方法難以精確捕捉合理的藥物分子模式，導(dǎo)致生成的藥物常面臨合成難度大、毒性高等問題。如何設(shè)計出合理的藥物分子，并讓其性質(zhì)可控，仍是當(dāng)前亟待解決的挑戰(zhàn)。
DNA編碼化合物文庫（DEL）技術(shù)是一項在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域已經(jīng)相當(dāng)成熟的濕實驗技術(shù)。它通過將DNA片段與化合物結(jié)合，形成一個龐大的化合物庫，每個化合物都攜帶著獨特的DNA“條形碼”，可以快速篩選出與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的分子。
“DEL技術(shù)的高效篩選能力啟發(fā)了我，”李朋勇回憶道，“但同時，我也意識到它的一些局限性，比如化合物庫的規(guī)模有限。”
這激發(fā)了李朋勇的思考，他開始考慮如何克服現(xiàn)有深度學(xué)習(xí)模型和DEL技術(shù)的不足。“我一直在想，有沒有一種方法，可以既保留DEL的高效性，又能夠精確控制藥物分子的性質(zhì)？”李朋勇說。
DeepBlock方法的誕生
經(jīng)過無數(shù)次的思考和實驗，李朋勇和他的團(tuán)隊最終提出了DeepBlock方法。這一方法的核心在于參照DEL，利用分子砌塊（Reactive Building Blocks）的可反應(yīng)性來生成可合成的配體分子。
DeepBlock方法的示意圖，展示了分子砌塊如何通過深度學(xué)習(xí)算法拼接成目標(biāo)配體分子
分子砌塊，顧名思義，就是構(gòu)成藥物分子的基本“建筑模塊”。這些模塊通常是一些具有特定化學(xué)性質(zhì)的簡單分子或分子片段，它們可以通過化學(xué)反應(yīng)相互連接，形成更復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)。
“分子砌塊就像是樂高積木，我們可以根據(jù)目標(biāo)蛋白質(zhì)序列，將這些‘積木’拼接成具有特定藥理活性的藥物分子。”李朋勇解釋道，“通過這種方式，我們不僅能保證生成的分子的可合成性，還能通過靶點感知的分子優(yōu)化方法，控制分子的毒性。”
DeepBlock方法的實現(xiàn)并非一蹴而就。團(tuán)隊成員們首先需要構(gòu)建一個龐大的分子砌塊數(shù)據(jù)庫，并設(shè)計出一種有效的算法來模擬分子拼接過程，然后利用深度學(xué)習(xí)模型，從海量的化合物數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)藥物分子模式，去生成理想的配體分子。
“我們在模型訓(xùn)練和參數(shù)調(diào)整上花費(fèi)了大量的時間和精力。”論文的第二作者，李朋勇指導(dǎo)的、負(fù)責(zé)分子片段化算法的2019級本科生章楷豪說，“但正是這種堅持，讓我們找到了最優(yōu)的算法和參數(shù)。”
“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要基石”
為了驗證DeepBlock方法的有效性，團(tuán)隊進(jìn)行了大量的實驗。他們選擇了多種不同的靶標(biāo)蛋白，并使用DeepBlock方法生成了相應(yīng)的配體分子。結(jié)果令人振奮：DeepBlock生成配體的可合成比例得到了大幅度提升，比當(dāng)前最好方法提升6%，在保持高親和力的同時具備更高的類藥性和分子合理性，平均類藥性分?jǐn)?shù)達(dá)0.54。此外，在保證與靶標(biāo)蛋白高親和力的前提下，DeepBlock還能生成出更低毒性的配體。
“我們用了幾種不同的靶標(biāo)蛋白進(jìn)行測試，結(jié)果都顯示DeepBlock方法生成的配體在各個方面都優(yōu)于傳統(tǒng)方法。”李朋勇說，“這讓大家對這項技術(shù)充滿了信心。”
DeepBlock方法的成功引起了廣泛關(guān)注。國家自然科學(xué)基金委員會對該成果進(jìn)行了報道。此外，希臘雅典國立卡波季斯特里安大學(xué)、美國紐約IntelligenciaInc、英國鄧迪大學(xué)Ninewells醫(yī)院的專家們也在Nature Computational Science上發(fā)表了評論文章，指出 DeepBlock這樣的方法可以作為實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要基石。與其他平臺結(jié)合使用，有望推動分子控制和配體生成的進(jìn)一步發(fā)展，為藥物再利用和藥物設(shè)計的未來提供助力。
國家自然科學(xué)基金委報道研究成果
“DeepBlock方法不僅為解決合成難度和毒性控制等實際問題提供了創(chuàng)新的解決方案，也為藥物設(shè)計提供了全新的思路。”報道中寫道，“這將為藥物的安全性和有效性提供有力保障。”
開啟藥物設(shè)計新篇章
李朋勇和他的團(tuán)隊并沒有止步于此。他們計劃進(jìn)一步優(yōu)化DeepBlock方法，并將其應(yīng)用于更多類型的藥物設(shè)計任務(wù)中。此外，他們還希望與更多的制藥公司合作，將這項技術(shù)轉(zhuǎn)化為實際的產(chǎn)品，造福更多患者。
“我們希望DeepBlock方法能夠成為藥物設(shè)計領(lǐng)域的一個新標(biāo)準(zhǔn)。”李朋勇說，“最終目標(biāo)是讓藥物設(shè)計變得更加高效、安全和可靠。”
在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的道路上，李朋勇和他的團(tuán)隊將繼續(xù)前行，迎接新的挑戰(zhàn)。目前，團(tuán)隊已經(jīng)和北大醫(yī)學(xué)部進(jìn)行合作，進(jìn)行針對乳腺癌的藥物篩選、推薦與驗證。未來，團(tuán)隊也將對算法進(jìn)行下一步優(yōu)化，推動藥物設(shè)計從二維結(jié)構(gòu)邁向三維分子生成，提升分子的可合成性和類藥性。正如李朋勇所說：“科學(xué)研究的魅力就在于，你永遠(yuǎn)不知道下一步會走向哪里。但正是這種未知，激勵著我們不斷探索，不斷前行。”
